核心提要：
1.美国某制药公司近日在一家疫苗工厂内疑似发现天花病毒样本。虽然最后证实是虚惊一场，但作为人类历史上的病毒头号杀手之一，天花病毒肆虐时间长达3000年，夺去了至少5亿人的生命，光是听其名字便足以让人心惊肉跳。
2.中国是最早能对付天花的国家。早在宋代，人们就发明了一种名为“人痘”的医疗手段，但使用该手段仍有一定患病风险。1796年，英国医生爱德华·詹纳发明了更安全的“牛痘”接种术。随后，天花疫苗被发明，该种病毒也在1979年绝迹人间。但为了科研目的，毒株样本依然在美俄保存，这也引发了国际社会的担忧。
3.虽然自然界的天花病毒已经被消灭，但是天花病毒被作为生物武器并非不可能。为防范天花再次肆虐，已有三代疫苗被研发出来，美国也在持续开展相关药物研制工作。面对全球化的挑战，我们需提高警惕，防范未然，才能将风险降至最低。
综合多家美国媒体11月17日报道，美国国土安全部（DHS）领导层16日晚间收到一份警报，美国制药巨头默沙东公司（在北美称默克公司，Merck）在费城城外的一家疫苗工厂内，发现了几瓶标有“天花”的小瓶子。
美国联邦调查局（FBI）和美国疾控中心（CDC）已对此展开调查。
据媒体获得的一份“仅供官方使用警报”显示，当天总共发现了15个小瓶子，其中5瓶标记为“天花”（smallpox），10瓶标记为“牛痘”（vaccinia），这些小瓶已被固定封锁。
一名美国疾控中心发言人告诉媒体，这些标有“天花”的冷冻小瓶，是由一名实验室工作人员在清理宾夕法尼亚州一家疫苗研究机构的冷柜时偶然发现的，当时他戴着口罩和手套。
事件发生后，该机构一度被封锁。最后CDC宣布里面没有发现病毒，虚惊一场。但全人类都不由得心头一紧。
天花是人类历史上的头号烈性病毒性传染病，因为它同时具有强传染性、高致死率，3000年来夺去了至少5亿人的生命，是人类历史上致死人数最多的病毒。
“比岁有病时行，乃发疮头面及身，须臾周匝，状如火创，皆带白浆，随決随生。
不即治，剧者多死；治得差者，疮瘢紫黑，弥岁方灭，此恶毒之气。”
——晋 葛洪《肘后备急方》
天花的历史
天花病毒（学名Orthopox virus variola）外形近似橄榄球，边长为约200纳米×300纳米×400纳米，或者说0.2微米×0.3×微米×0.4微米。
这是一般光学显微镜刚刚可以分辨的长度，也是最大的可以在人体内致病的病毒。
天花病毒繁殖速度快，而且能够通过空气传播，传播速度惊人，测算R0为5左右（3.5~7），与筛选演化后的新冠D毒株相当。
经呼吸道感染天花病毒后，潜伏期平均约为12天（7-17天），比新冠病毒还长。在古代，密接者发病率高达 80%。
天花病毒对人类会造成不同程度的伤害。发症后的初期症状包括高烧、头疼、寒战、心跳加速及身体酸痛。
当然，最特别和典型的症状便是2-3天后皮肤大范围起红疹。这些红疹会变成令人非常恶心的密集水泡和脓包，分布在脸部、上半身、手臂和腿部。
重症患者还会流血，体温急剧升高时可出现惊厥、昏迷。“天花”由此得名，而英文名Small Pox更完全是“小痘”的意思。
大多数的天花患者会痊愈，但明显地脸上会留有大批痘疤而破相，一些人还会失明。
而感染者因为败血症、骨髓炎、脑炎、脑膜炎、肺炎等并发症，也有不等的高死亡率，死亡常发生在发病后1或2周内。
依据致死率的不同，天花病毒分为大天花、中天花和小天花三个变种 ，大天花（Variola Major）致死率达20%至40%，中天花致死率约10%，小天花（Variola Minor）在1%左右。
而在牛、猪、驴、马、骆驼和羊等动物的身上，也能看到与人天花相类似的疾病。患病时，动物在毛发之外暴露的乳房和皮肤上，形成一些类似天花的脓疱。
依据现代的病毒基因研究，人类天花病毒的原始病毒，很可能就与马痘有关。马痘类似牛痘，与牛痘病毒同类同源。
但就像牛痘对于牛是低致死率病毒，马痘对于马也是低致死率病毒（经过漫长的进化适应，病毒和宿主达成了共存）。
根据DNA溯源研究，作为一种只在人群中传播的病毒，人类天花病毒的起源，很可能是在4000年前（公元前2000年）左右，人与感染马痘的马密切接触。
这时马痘病毒发生某种变异，能够侵入感染人的细胞，并且在人与人之间传播，这就是天花病毒最可能的起源。
而具体产生跨物种传播的地点，应该就是最早驯化了马匹的印欧人群。
也有俄罗斯科研人员的最新研究，指出天花病毒可能在3000至4000年前出现在非洲大陆东部，是从被驯化的骆驼身上，基因突变传入人类的。
总之，考古学家在3200年前的古埃及法老（公元前1156年去世的拉美西斯五世）的脸上，找到了天花病毒留下的麻痕。
此后，天花病毒开始在亚欧大陆开始传播，公元前500年，印度有了天花流行的记载。
约公元0年前后，也就是东汉时期，中国史书有了最早的天花疫情纪录。 有说法称是汉将马援兵讨交趾（今越南）时，被交趾战俘传染带进中国的。
公元165～180年间，罗马帝国遭遇了天花、伤寒、鼠疫的混合袭击，发生了一场非常厉害的瘟疫——在15年左右的时间内导致了有些地区1/3的人口死亡。
肆虐3000年
3000年来，天花传遍了新旧大陆的每一个角落，它在人类传染病史上的名气不仅在于它夺走了最多人的生命，许多帝王家也被天花入侵了。
据不完全统计，光是被认为可能是死于天花的帝王就有：
埃及法老拉美西斯五世、英国女王玛丽二世、俄国沙皇彼得二世、法国国王路易十五、西班牙国王路易斯一世、印加皇帝卡帕克、日本孝明天皇以及中国的顺治与同治皇帝。
其余著名人物如华盛顿、林肯都有感染天花的经历，并在脸上留下了终身的麻印。
在古代，没有染过天花的人都不算成年人，因为还有一道鬼门关没有过。 曾经人一生感染天花的几率高达三分之一，就算大难不死，也不算幸运。
当然，随着残酷的遗传筛选，旧大陆人类免疫系统一代一代逐渐适应这个天花病毒。
这也是新大陆的原住民，一旦突然接触天花病毒，免疫系统完全不具备对抗能力的原因——因为美洲原住民没有驯化过马、牛等大牲畜。
在哥伦布1492年的地理大发现之后，欧洲殖民者随之开始了在美洲的扩张之旅。
相比他们手中的枪炮与钢铁，他们身上携带的天花病毒杀伤力更大，给美洲原住民带来了毁灭性的打击。
南北美洲原住民人口估计有5000万到1亿，从 1500 年到 1600 年这 100 年间，大约 90% 的原住民遭遇以天花为主的各种传染病而死亡。
在明末清初，战乱引起了鼠疫和天花的大流行，而远居东北、以渔猎为生的满人未见过天花，也几乎没有抵抗力，明朝军队甚至会利用此故意制造天花来作为武器。
所以皇太极南下都尽量选择天花病毒传染性较弱的冬季，还尽量派已经出过天花的将领领兵。但即使如此，爱新觉罗家族的很多皇子皇孙都死于天花。
清军入关后，不得不面对肆虐北京城的天花病毒。当时在京的史学家谈迁说，满人自入北京“多出疹而殆”。就连24岁的顺治都因染上天花而死亡。
而当时年仅八岁的小皇子玄烨已经得过天花并且幸运痊愈了，不太可能在继位后因为感染天花过快去世而影响政局的稳定，
在孝庄太后和一些大臣的主持下，才决定立玄烨为帝，这就是康熙。
然而200年后天花卷土重来，同治也染天花去世，幼年的光绪继位，慈禧皇太后再度垂帘听政。
即使在旧大陆的欧洲，人类免疫系统也还没有完全适应这个天花病毒。直到18世纪时，平均每年死于天花的仍有几十万人。
可见“自然免疫”“群体免疫”将会是多么漫长残酷、不靠谱的一件事情。
疫苗的历史
中国是最早能对付天花的国家，没有之一。清代的《痘疹定论》记载：早在宋代就有了种痘术——
把患者的痘痂研磨成粉，吹进健康儿童的鼻孔里，这样可以引起发病，但比自然感染轻，从而获得免疫力。这种医疗手段，叫种“人痘”。
因为古代人已经了解到天花的一个特性：只要得过天花，就能获得免疫力。应该也猜测得到，天花病毒经由呼吸道传播。
这是试图借力把痊愈者的免疫力，“转移”到未感染者身上。也是朴素的“以毒攻毒”免疫学思想。
现在我们知道，“人痘”实际上就是患者免疫系统大战之后的“战场遗骸”，包含已经减弱的后期病毒、病毒遗体空壳，以及抗体等等混杂物。
这样，的确可以让未感染者的免疫系统，相对安全地刺激和识别天花病毒，产生免疫记忆。
学术界对中国的“人痘接种术”究竟出现在哪个朝代还有争论，有唐朝说，也有宋朝说，还有明朝说。
但有一点是公认的：到了清朝，中国人对通过“种人痘”来预防天花，已经轻车熟路了。康熙帝大力提倡“人痘接种”，并要求在皇族内率先施行。
1688年，俄国派人到中国专门学痘医，这是有文献记载的最先派人到中国学习“种痘”的国家。
1704年，法国传教士把中国的“神奇方法”带回了欧洲。也有经俄罗斯传到土耳其再传到欧洲，开始流传开来。
但“人痘”有一个问题还是不能回避：接种“人痘”的人，依旧有 2%~3% 的死亡率。“苗顺者十无一死，苗凶者十只八存”。
因为“人痘”用的还是天花病毒活体，虽然已经被减弱，但高达1/4的人在接种后会直接患上真正的天花。
终于在1796年，英国医生爱德华·詹纳发明了更安全的“牛痘”接种术。
詹纳(1749-1823)是一位英国乡村医生。他注意到，挤奶女工通常都感染过牛痘，但牛痘症状在她们身上仅表现为手上出现一些脓疱，只是间或伴随一些轻微的不适，此后就不会再患天花。
詹纳便想到：人患的天花，和牛患的痘疮有着某种联系。他还对这种现象思考和查阅资料，詹纳得知，中国人早在200年前就有用“人痘”的脓液给儿童接种的习俗。
一个设想逐渐形成：假如人为地使人感染牛痘，这样是否就能够使人避免患上天花了？
1796年5月14日，他从一位感染牛痘的妇女手上提取脓液，接种到自己园丁的儿子，一位8岁男孩约翰·菲普斯的身上。
过了几天，小孩经受了轻微的发热和不适之后，就完全恢复了健康。但是孩子现在是否就对天花有了免疫力呢？这还要进一步弄清。
不久以后，在詹纳居住的地区天花流行起来，于是他提取了天花患者的脓液，把它传染到菲普斯身上。
设想终于被证明是正确的。在接种过天花脓液的地方，出现过的红点消失了，孩子没有染上天花。
之后两年，詹纳又做了23次人体实验，这里面包括自己8个月大的儿子罗伯特，结果是惊人的一致：但凡得过牛痘的孩子，都对天花免疫。
1798年詹纳发表了自己的牛痘接种成果，这一成果被迅速传播到世界各地。美国总统杰弗逊接种了疫苗。
在他在写给詹纳的信中提到了一句：“人类永远铭记你的功绩。我们的后代只会从历史书上知道曾经有过这么一种可恶的病叫天花，但被你消灭掉了。”
1805年，牛痘 接种法也很快传入中国，逐渐取代了人痘接种，完成了一个从“人痘西传”到“牛痘东传”的历程。
也有人认为，詹纳没有发明牛痘，而是第一个赋予该程序以科学地位并进行科学调查的人。
实际上，天花和牛痘的关系在18世纪英格兰乳制品县的乡村医生中已广为人知。事实上在詹纳之前，有几个人就曾被有意识地接种过牛痘。
但是“在科学上，功劳归于说服世界的人，而不是最初产生这个想法的人。”
詹纳1823年1月26日去世，终年74岁。他在临终时已知道他的抗御天花的方法正为人类造福，并在全世界得到了广泛承认。
但詹纳始终也未能真正认识到，他所提出的接种方法的科学原理是什么。
直到80多年之后，法国生物学家巴斯德(1822-1895)才对詹纳的发现提出了初步诠释。但更深层的免疫原理，还要得到20世纪下半叶才完整了解。
现在我们知道，牛痘疫苗就是对人体毒力大幅弱化的牛痘病毒，属于“天然减毒”的免疫疫苗，或者叫病毒样疫苗。
人体免疫系统，通过抗击弱毒性的牛天花病毒，获得了对结构类似的人天花病毒的记忆力和免疫力。
从牛痘采集的牛痘疫苗，用于人类免疫接种，虽然也有几十万分之一的致死或致残几率，但对抗天花传染，作用有效达97%。
全球消灭天花
由于牛痘这个“猪队友”的存在，人类在了解微生物、病毒和免疫系统之前的150年，就发明了疫苗。
到20世纪中叶，天花在欧美国家走入历史，1961年6月，中国云南最后一例天花患者被治愈。
此后卫生工作者走进云南、西藏边境的偏远地区，普及疫苗，调查可能的疫情，最终证明天花在中国销声匿迹。
但世界的偏远贫困国家，还有数百万人死于天花。科学家很清楚，除非在全球绝迹，天花永远会有境外输入的可能。
在1958年的世界卫生大会上，苏 联提议全人类合作扑灭天花，最终由美国牵头负责，在所有不发达国家推广天花疫苗。
一场关乎几十亿人口的全球疫苗接种行动就这样开始了。
1977年10月25日，在非洲的索马里发现了最后一个天花病人。 此后的两年中，全世界再没有发现新的天花病人。
1979年10月26日，世界卫生组织正式宣布扑灭天花，变成首个在人间绝迹的人类病毒。 此后，所有国家均已停止了常规天花免疫的接种工作。
世卫组织原本希望彻底销毁天花病毒，不留后患。然而，有些科学家提出需要保留一些毒株用于研究，以及疫苗制备的检验工作。
在1980年第33届世界卫生大会的第4号决议中，世界卫生组织很不情愿地允许美苏两大国保留天花毒株样本，并由世卫组织监督。
一个是美国亚特兰大的疾病控制与预防中心（CDC），一个是苏联新西伯利亚的国家病毒学和生物技术研究中心（VECTOR），现由俄罗斯继承。
由于天花病毒实在太危险，世卫组织想来想去还是不放心，仅上世纪就分别于1990年、1994年、1996年、1999年，四次提议销毁仅存的天花毒株。
但由于专家委员会和美俄两国的意见不统一，直到现在还没有销毁成功。
2019年9月16日，俄罗斯Vector实验室大楼的第五层发生了瓦斯爆炸起火。所幸天花病毒没有泄露。
生物战武器的可能
但是，可能藏有天花病毒的，不止这两个地方。
2014年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）的科学家在整理华盛顿特区郊外马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院（NIH）冷藏室时，发现了6瓶被遗忘的天花病毒。
药瓶上标有天花字样，并与其他10瓶未标注药瓶一起被放置在一个硬纸盒中。
调查认为这是60年前被遗忘的冻干病毒，而在这6瓶天花病毒中，经检验其中2个瓶子里的病毒仍有活性。
虽然自然界的天花病毒已经被消灭，但是天 花病毒仍然可能被作为生物武器——现代合成生物学技术已经使从头构建致命的相似物成为可能。
2014年，世界卫生大会要求世卫组织召集一个专家组，对可用于根据基因序列创建生物实体的合成生物学技术进行最新评估，并评估其对天花防备和对策制定的潜在影响。
2015年4月和6月，召开了一个科学工作组会议，工作组的结论是，利用DNA序列信息制造天花病毒今后将更容易、更便宜，天花再次出现的风险总体上有所增加。
现在，生物恐怖主义的威胁比以往任何时候都更加突出。鉴于天花病毒在生物恐怖和生物战中的特殊地位，近20年来，天花疫苗重新得到重视。
在911事件之后，美国又先后发生了炭疽邮件和猴痘病毒。由于担心恐怖组织利用天花袭击美国，总统小布什2002年12月宣布了天花疫苗计划，为天花爆发时被认为处于最高风险的人自愿接种疫苗。
在2003年，包括布什本人在内，有大约60万军人和4万平民接种了一批原来储存的惠氏(Wyeth)制造的天花疫苗Dryvax。但之后并未推广进一步的疫苗接种。
到目前为止，天花疫苗研究已进入第四代，已有三代天花疫苗可供使用。
其中，第一代“牛痘”天花疫苗在全球消灭天花中起到重要和关键的作用，但不良反应较强。
第二代减毒疫苗与传统疫苗相比，具有更好的安全性，但免疫效力有所下降。
第三代蛋白亚单位和第四代DNA亚单位疫苗系使用基因工程技术研制，效果尚待评价。
2007年8月，Acambis公司研制的天花疫苗ACAM2000获得美国FDA批准，这是现代细胞培养技术制造的，安全性更好，但需要多达15针注射。
当时Acambis公司报告说，它已经向美国卫生部运送了1.925亿剂疫苗以备库存。
2019年9月24日，生物技术公司BavarianNordic的两剂新型天花疫苗JYNNEOS获得美国FDA批准，具有更好的免疫反应和更少的副作用。
临床试验由美国国防卫生局(DHA)开展，招募了440名驻扎在韩国的美国军人，参与者分为两组，一组接种JYNNEOS，一组接种ACAM2000。
现在，美国国家战略医疗用品储备（SNS）目前包含三种天花疫苗：ACAM2000、JYNNEOS，以及巴斯德的APSV（正在研究）。
总之，美国一直将天花疫苗作为遭受攻击的战备物资，并投入大量资源提升天花疫苗的制程、品质及安全等工作。
另外，美国还在持续开展天花药物的研制工作。
2018年7月16日，美国FDA批准第一种治疗天花的药物，Siga Technologies公司的TPOXX（tecovirimat）。这是包膜蛋白的抑制剂。
2021年6月，美国FDA再次批准Chimerix公司的天花药物Tembexa（brincidofovir）。这种药物是核苷酸类似物/蛋白酶干扰剂，也就是之前介绍的基因“假砖头”。
尽管人类已经在环境中消灭天花病毒，但美国对天花药物疫苗的研制工作从未中断。
面对全球化的挑战，我们无法预测天花生物武器攻击会不会发生，但唯有预先做好充分准备，加强防备工作，储备足够的应急疫苗，才能把威胁及危害的风险降至最低。
发表于 2021-11-23 09:04
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