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陈薇：谨慎解读新冠疫苗临床一期结果，距离上市还有很多工作
新冠疫情仍在全球蔓延，针对性疫苗可能是这场全球大流行的“终结者”。根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球有超过120个疫苗开发项目，其中已经有8个项目进入临床试验阶段。
其中，由军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队和中国康希诺（CanSino）公司联合开发的腺病毒5型（Ad5）载体疫苗是最早进入临床试验的候选疫苗之一。当地时间5月22日晚间，顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）刊发一篇论文，题为“重组腺病毒5型载体COVID-19疫苗的安全性，耐受性和免疫原性：剂量递增，开放标签，非随机，首次人类试验”。陈薇等研究人员报告了在中国健康成年人中使用的Ad5载体COVID-19疫苗在接种后28天内的1期临床数据，初步评估疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。
这篇论文的通讯作者为陈薇院士及华中科技大学同济医学院附属同济医院院长王伟教授、江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才。
陈薇表示，“这些结果是一个重要的里程碑。试验表明，单次接种复制缺陷型人腺病毒5型（Ad5）载体新冠疫苗在14天内就能诱导产生病毒特异性抗体和T细胞应答，这使其成为具有潜力的可以进行下一步研究的候选疫苗。不过，我们对这些结果应谨慎解读。研发COVID-19疫苗的挑战是前所未有的，诱导免疫应答的能力并不一定表明该疫苗能完全保护人类免受SARS-CoV-2的感染。这些结果为新冠疫苗研发提供了积极前景，但距离该疫苗上市，我们还有很多工作要做。”
研究团队在讨论环节指出，总体来看，该候选疫苗能够迅速激发人体的抗体和细胞免疫应答。不过目前针对COVID-19的保护相关尚不清楚，特异性抗体或T细胞在建立有效保护方面的作用尚未确定。因此，在这项研究中，研究团队无法根据疫苗诱导的免疫反应来预测Ad5载体COVID-19疫苗的保护作用。
为加快对这一候选疫苗的临床评估过程，研究团队根据1期接种后7天和14天的数据，已经启动2期临床试验，选用低剂量和中剂量进行进一步评估。
108名参与者接受低中高三组剂量注射
论文指出，这次评估的Ad5载体COVID-19疫苗是第一个在人体上进行试验的新冠疫苗。Ad5载体COVID-19疫苗由陈薇团队和康希诺公司联合开发，该疫苗是一种表达SARS-CoV-2 刺突糖蛋白（S蛋白）的复制缺陷Ad5载体疫苗。
该疫苗使用一种减毒的普通感冒病毒（腺病毒，易感染人类细胞，但不致病）将编码SARS-CoV-2 刺突（S）蛋白的遗传物质传递给细胞。随后这些细胞会产生S蛋白，并到达淋巴结，免疫系统产生抗体，识别S蛋白并击退冠状病毒。
Ad5载体COVID-19疫苗为液体剂型，每一瓶为0.5毫升，含5×10^10个病毒颗粒。临床试验是单中心、开放标签、非随机、剂量递增的，在湖北武汉的一家康复中心对进行。参与者为年龄在18岁到60岁的健康成年人，没有被SARS-CoV-2感染过。
参与者肌内注射单剂量候选疫苗：第一批参与者接受低剂量，随访至少3天后进一步让第二批参与者接受中间剂量，然后经过安全观察3天,最后一组参与者接受高剂量。
低剂量组参与者手臂肌肉注射1针，注射Ad5载体COVID-19疫苗1小瓶（5×10^10个病毒颗粒）。中等剂量组也是注射一针，但取2瓶Ad5载体COVID-19疫苗（1×10^11个病毒颗粒）。高剂量组采用双针方案，一只手臂注射1瓶Ad5载体COVID-19疫苗，另一只手臂注射2瓶Ad5载体COVID-19疫苗(1.5×10^11病毒颗粒)。
在2020年3月16日至3月27日期间，研究筛选了195名符合资格的志愿者。他们中的108人最终被安排接受低剂量（n=36[33%]）、中剂量（n=36[33%]）或高剂量（n=36[33%]）。所有参与者在28天内完成疫苗接种和计划随访。不同接种组参与者的基线特征相似。
28天内无严重不良事件报告
论文细节显示，在接种后的7天内，87人（81%）报告了至少一个不良反应，低剂量组中30（83%）, 中剂量组中30例（83%），高剂量组中27例（75%）(表2)。三组总不良反应数无显著差异。
最常见的注射部位不良反应是疼痛，有58例（54%）疫苗接种者报告注射部位疼痛，低剂量组17人（47%）、中剂量组20人（56%）、高剂量组21人（58%）。
最常见的全身系统不良反应是发热（50[46%]）、疲劳（47[44%]）、头痛（42[39%]）和肌肉疼痛（18[17%]）。低剂量组有15人（42%）出现发热、14人（39%）出现头痛、7人（19%）肌肉疼痛；中剂量组有15人（42%）出现发热、11人（31%）出现头痛、3人（8%）肌肉疼痛；高剂量组有20人（56%）出现发热、17人（47%）出现头痛、8人（22%）肌肉疼痛。
多数不良反应为轻度或中度。9例（低剂量组2例[6%]、中剂量组2例[6%]、高剂量组5例[14%]）出现高热（3级），腋窝温度高于38.5℃。其中，高剂量组有1人（3%）出现高热的同时，伴有严重的疲劳、呼吸困难和肌肉疼痛症状。高剂量组的1例报告严重的疲劳和关节疼痛。
这些反应发生在接种后24小时内，持续不超过48小时。研究团队在各剂量组之间没有发现整体不良反应或不良事件发生率有显著差异。研究提到，较高的预先存在的Ad5免疫力与接种疫苗后出现发热显著减少相关。
总体来说，28天内无严重不良事件报告。在接种疫苗后的第7天，9名（8%）受试者的总胆红素轻度至中度升高，10名（9%）受试者的丙氨酸转氨酶升高，4名（4%）受试者空腹高血糖，但这些均被认为无临床意义。
参与者体内既有的Ad5的中和抗体削弱抗体免疫应答和T细胞免疫应答
在接种疫苗14天后，研究团队观察到与S蛋白受体结合域（RBD）相结合的抗体水平升高。在接种后28天，根据ELISA检测，高剂量组的平均抗体滴度为1445.8，中剂量组为806.0，低剂量组为615.8。
研究观察到，与刺突蛋白RBD结合的抗体水平升高至少4倍的接种者人数分别为35（低剂量组，97%）、34（中剂量组，94%）、36（高剂量组，100%）人。针对活SARS-CoV-2的中和抗体在第0天均为阴性，在第14天适度增加，在接种后28天达到峰值。接种后第28天，高剂量组中和抗体滴度为34.0，显著高于中剂量组（16.2）和低剂量组（14.5）。同时，在接种疫苗28天后，中和抗体水平至少提高4倍的参与者人数分别为18（低剂量组，50%），18（中剂量组，50%）、27（高剂量组，75%）。
值得注意的是，由于Ad5是一种普通感冒病毒，多数参与者体内已经产生对Ad5的中和抗体。具体来看，低剂量组的20名（56%）参与者、中剂量组的19名（53%）参与者和高剂量组的16名（44%）参与者均预先存在较高的Ad5中和抗体滴度（>1:2000）。这些预先存在较高Ad5中和抗体滴度的参与者中，低剂量组只有5名（25%）参与者、中间剂量组只有7名（37%）参与者、高剂量组只有10名（63%）参与者，在接种后第28天中和抗体滴定度至少提高4倍。
研究团队分析认为，无论疫苗剂量如何，预先存在的高Ad5中和抗体滴度削弱了接种后中和抗体的血清转换，而45-60岁的接种者中和抗体的血清转换似乎低于较年轻的接种者。
接种者的T细胞免疫应答则在接种后14天达到峰值。不同剂量组中产生T细胞免疫应答的人数比例在83-97%之间。高剂量组中产生T细胞免疫应答的人数显著高于低剂量组，但与中剂量组比较差别不明显。在接种后28天，各组T细胞免疫应答水平略有下降。
在所有剂量组中，高水平的基线Ad5中和抗体滴度降低了接种后T细胞反应的峰值，尤其是在低剂量组中。针对高预先存在的Ad5免疫的这部分参与者中，研究发现，在接种后第14天，各组产生T细胞免疫应答的人数分别为：低剂量组20人中的15人（75%）、中剂量组19人中的18人（95%）、高剂量组16人中的15人（94%）。在接种后第28天，各组产生T细胞免疫应答的人数分别为：低剂量组20人中的12人（60%）、中剂量组19人中的16人（84%）、高剂量组16人中的16人（100%）。
在接种后第14天和28天，研究团队还检测了各组CD4 +和CD8 + T细胞的IFNγ。接种后14天，低剂量组中CD4 + T细胞TNFα表达显著低于高剂量组和中间剂量组；高剂量组CD8 + T细胞TNFα表达比中间剂量组和低剂量组更高。CD4+ T细胞检测到的IL-2水平高于CD8+细胞。
为了排除研究期间任何可能的SARS-CoV-2暴露，研究团使用特异性IgG/IgM快速检测试剂盒检测了参与者在接种后第28天的SARS-CoV-2核衣壳蛋白的血清抗体，所有参与者均未呈阳性。
无法根据疫苗诱导的免疫反应来预测Ad5载体COVID-19疫苗的保护作用
研究表示，这是新型Ad5载体COVID-19疫苗的首次人体临床试验报告，试验结果表明这款疫苗在3个剂量组的健康成年人中均表现出良好的耐受性，报告的不良反应多为暂时的轻、中度不良反应。其中，高剂量组的反应原性较高，表现为严重发热、疲劳、肌肉疼痛或关节疼痛，可能与Ad5载体感染引起的病毒血症有关。
他们认为，这款疫苗的安全性特征与陈薇团队和康希诺公司此前基于同一平台开发的埃博拉病毒疫苗相当。
为加快对这一候选疫苗的临床评估过程，研究团队根据1期接种后7天和14天的数据，已经启动2期临床试验，选用低剂量和中剂量进行进一步评估。从目前数据来看，该候选疫苗能够迅速激发人体的抗体和细胞免疫应答。不过论文指出，目前针对COVID-19的保护相关尚不清楚，特异性抗体或T细胞在建立有效保护方面的作用尚未确定。因此，在这项研究中，研究团队无法根据疫苗诱导的免疫反应来预测Ad5载体COVID-19疫苗的保护作用。
然而，以往对SARS和 MERS的研究发现，特异性抗体的增加是暂时的，在患者康复后迅速下降，而特异性CD4+和CD8+ T细胞反应在免疫中发挥了重要作用。而COVID-19患者康复后特异性抗体数量也出现类似的快速下降，这表明特异性细胞免疫和体液免疫对COVID-19疫苗的成功都具有潜在的重要意义。
在这篇论文中，研究团队只报告接种后28天内的数据，他们将对疫苗接种者进行至少6个月的随访，以获得更多数据。论文同时指出，作为第一项评估Ad5-nCoV候选疫苗的临床试验，这一试验设计评估的主要目标是评估候选疫苗在健康成年人中的安全性和耐受性，而不是衡量疫苗的有效性。
但研究团队认为，根据目前的试验结果，该疫苗值得在2期临床试验中接受进一步评估。值得注意的是，他们的研究结果表明，年龄较大可能对疫苗引发的对SARS-CoV-2的反应产生负面影响。在这项试验中，没有参与者年龄超过60岁，只有16%的参与者年龄超过50岁，这提供了有限的信息。
研究人员在2期临床试验中将纳入年龄在60岁以上的志愿者，在这一新冠病毒感染高危人群中评估候选疫苗的安全性和效果。
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发表于 2020-5-23 15:37
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