文/凤凰新闻客户端荣誉主笔 唐驳虎
核心提要：
1.辉瑞宣布Paxlovid三期轻症实验成功，能降低89%的住院比例。这个数据是前期试验规模较小时的，规模翻倍后有所下降。
2.病毒入侵、复制、组装、释放过程的关键点很多，有更好的制约办法。辉瑞就是瞄准了一种对病毒复制起关键作用的蛋白酶，作为开发抗病毒药物的好靶点，并最终优化生成了PF-07321332这款化合物。基于此，辉瑞口服新冠特效药Paxlovid的实际成分为PF-07321332和低剂量的利托那韦佐剂。
3.对比辉瑞Paxlovid、默沙东Molnupiravir以及中国苏州厂商开拓药业的普克鲁胺（Proxalutamide）三种新冠口服药，虽然它们作用原理各不相同，但都是小分子化学药，可及性好，新冠轻症能直接买药回家服用。
4.虽然单从理论上讲，开拓药业效果应该更好。但根据数据，由于开拓药业在海外做三期试验的经验不足，目前出来的结果受到广泛质疑，辉瑞仍是表现最好的。按照美国政府与默沙东Molnupiravir的合同，一个疗程700美元（4500元人民币）的价格十分昂贵，辉瑞、开拓药业的定价策略还不得而知。
5.目前，疫苗的价值仍远超治疗性药物。从应对新冠病毒攻击的角度看，疫苗和特效药二者的联合，可以形成抵御新冠的牢固防线。依靠科学的各种组合拳，才能最终彻底控制疫情。
11月4日，英国药品和保健产品监管局(MHRA)批准默沙东/默克的Molnupiravir在英国上市，用于治疗轻至中度新冠成人患者。
在10月3日的文章《唐驳虎：终结新冠的特效药来了？国产的！国产的！》中，就介绍过这种口服抗新冠病毒药物Molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801)。它在三期对比试验中，证实了能降低轻症患者转中重症（需住院）的比例50%。
而11月5日美东时间凌晨6点半（中国时间晚上6点半），辉瑞宣布，它的口服新冠特效药Paxlovid三期轻症实验成功。
与默沙东Molnupiravir相比，辉瑞Paxlovid能降低近90%的住院比例 。这不是“王炸”吗？
瞬时，辉瑞的市值猛涨10%，增加250亿美元。许多媒体也纷纷报道。那么，真相究竟怎样呢？
本文会告诉你这些药物不为人知的另一面。因为，本篇本来就是10月3日文章《唐驳虎：终结新冠的特效药来了？国产的！国产的！》的未完续写。
深入抗病毒药物的机理
其实就现代生物学认知而言，不少疾病的致病机理已经比较清楚。
但如何在敏感脆弱的人体内组织对症下药，微观生物世界如何触达，作用机制如何实现，则是需要颇费一番思量，或者是权衡利弊的。
原理好懂，新药难拿。
病毒不是病菌，它自身没有生理能量，它就是一团蛋白质外壳包裹的核酸基因序列，是一般药物“杀”不死的，因为它根本没有生理活性 。
抗病毒药物真正能够针对的，是病毒对细胞的入侵、复制、组装、释放过程。这样阻断病毒的继续繁衍扩散，给人的免疫系统杀灭已有病毒争取时机 。
例如阻止病毒进入细胞的金刚烷胺（对付甲型流感，已发生抗药性）、阿比多尔，抑制病毒核酸复制的利巴韦林、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、法匹拉韦等；
以及抑制新产生病毒从被感染细胞释放脱离的奥司他韦（达菲）、扎那米韦等。
在2020年初的新冠疫情早期，面对突如其来、气势汹汹的疫情，临床医生和药师只能探索试用一些比较熟悉的旧药，试用看看能不能救治病人 。
首先想到的就是治流感的达菲（奥司他韦Oseltamivir），然后是前苏联、日本研制的另外两种机制抗流感药阿比多尔（Arbidol）、法匹拉韦（Favipiravir）。
（阿比多尔针对流感病毒入侵，法匹拉韦针对病毒复制，奥司他韦针对的是病毒释放）
接着是抑制艾滋病毒（HIV）的洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir and Ritonavir），达芦那韦/考比司他（Darunavir and Cobicistat）。
当时众多HIV病毒携带者纷纷捐献药物的场景依然令人感动。
经过一些初步的化学生物学计算筛选，抗疟疾的老药氯喹（Chloroquine Phosphate）也被用到了一线。
后来还变成了川普“强力带货”，美国红脖子们纷纷没事就吃想当预防，结果还搞出不少死亡悲剧。
当然，最著名而轰动一时的，莫过于瑞德西韦（Remdesivir）了。
这款药物由吉利德公司原本设计用于对付埃博拉病毒，但是三期试验效果不佳被淘汰出局 。
这下咸鱼翻身，一时间突然爆红，被称为“人民的希望”。
然而，在中国和WHO主持的双盲对比实验中，瑞德西韦根本没有展现出什么疗效。但FDA却宣称有一点效果，在美国采纳为治疗药物。
吉利德公司今年二季度的吉利德销售额达8.29亿美元，预计年销售额将超过30亿美元——这分明就是骗钱嘛！
当然，其他药物也同样没有明确的效果。患者痊愈实际上靠的是自身的免疫系统，各种医学手段仅起到支持作用。
Molnupiravir的基因毒性风险
因为，病毒对细胞的入侵、复制、组装、释放过程，大多是相当“特化”的。其中涉及得最多的，就是酶（enzyme）。
酶，以及日语所称的“酵素”，现在成了保健食品宣传的“主要卖点”，也就是伪科学、智商税重灾区。
真正意义的酶，是指由活细胞产生的、对底物具有高度特异性、高度催化效能的蛋白质或RNA。
人体内含有错综复杂的诸多种酶。它由氨基酸长链组成特定的三维结构，特异高效催化生物体的新陈代谢生化过程，与生命过程关系密切。
▎ 饶子和院士领导的清华-上海科大新冠病毒联合攻关团队率先成功解析了新冠病毒聚合酶的高精度三维蛋白质空间结构
病毒入侵、复制、释放，借用的本来就是细胞也就是酶的正常生理机能驱动 。
所以药物，特别是为数不多的抗病毒药物，大都是通过暂时抑制、干扰人体特别是酶的特定正常生理机能，达到阻断病毒复制的目的。
比如10月3日文章《唐驳虎：终结新冠的特效药来了？国产的！国产的！》介绍过的默克Molnupiravir。
它是一个RNA聚合酶干扰剂，也叫核苷类似物，是阻止病毒根据RNA核酸序列，复制组装的过程。
这个药物小分子进入细胞后，会转化为核苷酸类似物，也就是“假核酸”。核酸是构建基因序列的基础材料。
病毒在细胞体内根据RNA序列复制时，这些“假核酸”会被RNA聚合酶连接到正在组装的新病毒RNA序列上，最终导致新病毒无法继续复制。
打个比方说，这类似于病毒复制自己“建房子”需要砖头。
运来一批坏砖头，让“建筑工人”——聚合酶复制机器砌进去了之后，墙就容易倒塌，因此病毒没法复制了。
但其实在上一篇，就有网友提到，希望别“错误复制”出什么奇怪的东西来……
这个嘛……那简直是一定的……
能损害病毒的RNA复制，自然也同样其他代谢体会嵌入人体细胞的DNA，导致突变、致癌的风险 。
核苷药物的最严重毒性案例，莫过于上世纪90年代初的抗乙肝核苷药物FIAU。
虽然展现出良好的抗乙肝活性，但其活性代谢物被DNA聚合酶整合到人类线粒体基因，造成了二期临床试验病人死亡的重大事件。
因此，很多生物学家都质疑Molnupiravir的安全性。同时，Molnupiravir的疗程一般被限定在5天，希望短期用药不会导致基因毒性风险。
但孕妇、儿童是显然不能用的。其实这也是包括瑞德西韦、利巴韦林等许多“核苷类广谱抗病毒药物”的共同机理与问题。非常时刻，只能两害相权取其轻。
更加巧妙的另一条道路
不过，病毒入侵、复制、组装、释放过程的关键点很多，还可以另辟蹊径，找到更好的制约办法。
新冠病毒基因组包含有近3万个碱基，编码了约30个功能性蛋白，其中16个蛋白以2条多蛋白（多个蛋白连接在一起）的长多肽链形式存在。
这种长多肽链需要病毒自身携带的蛋白酶3CL，将这些多蛋白，一块块地准确拆解剪切为单个蛋白，才能发挥这些蛋白的功能，进而完成病毒的复制周期。
这个蛋白酶在多种冠状病毒中均存在，而且对于病毒的复制起着关键作用，是一个开发抗病毒药物的好靶点 。
所以，辉瑞的PF-07321332、日本盐野义开发的S-217622，都瞄准了这个蛋白酶。
小分子合成药物的具体目标，是结合嵌到3CL蛋白酶中心的“卡钳”中去，阻止3CL蛋白酶再去切割那些多蛋白——学名叫“竞争性抑制” 。
打个比方，建房子要扎钢筋，才能浇筑梁、板、柱，要把钢筋线材定长切断，切割成段。
这是往钢筋切割机的切口里，扔了一根粗钢棍；把切刀卡住无法工作了，土建工程也就停了。
这个办法四两拨千斤，更加巧妙。
理论上，只是针对病毒自带的一个蛋白酶（“生产工具”）搞破坏，因此无致畸作用、无生殖毒性。
其实，这个办法的研发历史要追溯到2003年，那时“非典”SARS病毒（SARS-1）爆发，包括中国在内的研究人员都注意到了SARS病毒的3CL蛋白酶。
辉瑞已经初步研制出来一种化合物，叫Lufotrelvir(内部编号PF-00835231)。在2020年新冠疫情爆发后，辉瑞科学家又想到了这个束之高阁的化合物。
考虑到非典SARS-1、新冠SARS-2这两种病毒3CL蛋白酶的高度相似性——总体96%、关键部分100%，PF-00835231显然也能对新冠（SARS-2）有效 。
不过，最初发现的这款化合物PF-00835231不能口服使用，必须静脉注射。
辉瑞研究人员对它继续进行了优化，生成了PF-07321332。
2020年7月，科学家们首次合成了7毫克的化合物。到10月份已经合成了100克的化合物。两周之后，化学家们将合成能力提高到超过1000克。然后准备投入临床试验。
实际临床药物Paxlovid的成分为PF-07321332和低剂量的利托那韦（Ritonavir）佐剂 。
低剂量利托那韦有助于减缓PF-07321332的代谢分解，使得在体内以较高浓度保持更长时间的活性，帮助对抗病毒。
试验效果
今年7月到9月，已经是Delta毒株肆虐期间，辉瑞在北美和南美、欧洲、非洲和亚洲等地点，找了1219名轻症或中度症状的新冠患者，其中45%在美国，另外的在海外。
疗效数据如表格所示：
三个用/分划的数据分别是死亡、住院、入组患者。
其中对照组和用药组同时采用目前已知的适宜疗法打底，两组的区别仅在于是否加服用试验药物，或者是淀粉制的安慰剂。
但究竟是安慰剂还是药物，患者和临床医生都不知情，只有分发药片的第三方试验委员会知晓并记录。
这就是“随机、双盲、安慰剂对照研究”，证明某种药物的确有效。
其中辉瑞声称最亮眼的降低住院比例89%数据，是前期规模较小时的。规模翻倍后有所下降。
另外，可以看出几家厂商的对照组住院率和死亡率都很不相同，是否具有可比性还有争议。
但单从数字上看，辉瑞Paxlovid无疑是明显领先了默沙东Molnupiravir。但却仍略逊色于中国苏州厂商开拓药业的普克鲁胺（Proxalutamide）。
开拓药业和普克鲁胺在10月3日的文章中《唐驳虎：终结新冠的特效药来了？国产的！国产的！》有详细介绍，它针对的靶点是病毒入侵人体细胞的关键ACE2受体，临时抑制ACE2受体的表达。
也就是说，面对闯进来的病毒非法施工队，默沙东Molnupiravir的办法是运来一批假砖头，想把新病毒大楼偷偷变成豆腐渣；
辉瑞Paxlovid是扔出一块卡钳，直接破坏了它们的一个关键生产工具，让钢筋骨架没法剪裁，直接停工 。
开拓药业普克鲁胺Proxalutamide则是直接把自然保护区的薄弱大门关上了，拒绝非法施工队混入 。
单从理论上，普克鲁胺Proxalutamide效果应该最好，而且最先做了重症住院患者抢救治疗试验，效果也极佳。不过，开拓药业的结果也广泛受到质疑。
他们在巴西亚马逊州所做的对比试验结果，好得令人很难相信，《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》等名刊都拒发报告。
而开拓药业作为小公司，在海外做三期试验的经验不足，必须要其他机构协调协助，这也影响了他们出最终认可结果的速度。
究竟是真是假，还得过些时日才见分晓。
竞争带来变化
至于价格方面，按照美国政府与默沙东关于Molnupiravir的合同，总价是12亿美元，170万个疗程，相当于一个疗程700美元折合人民币4500元，很贵。
辉瑞Paxlovid、开拓药业普克鲁胺Proxalutamide的定价策略还不得而知。这种神奇小药片的市场空间，目前也是可以让人肆意发挥想象力。
但对于制药企业而言，价格也成为衡量药物市场价值的一个重要指标。
特别是当入局者较多时，适应症及价低都将成为重要的衡量标准。谁覆盖的适应症范围广，谁的价格低，谁就有望获得更大的市场份额。
默沙东、辉瑞和开拓药业等开发的药物，都是小分子化学药，可及性好 。
也就是说药物的生产、运输、储存以及给药，都可以和我们日常见到的小药片无异。如果刚发现新冠轻症，直接买药回家吃就可以了。
11月5日美国时间周五，一大早公布消息后，辉瑞在美股开盘前直线拉升10%，截至收盘涨近11%，市值较前日增长268亿美元。
而受此消息影响，其他抗疫概念股普跌，BNT大跌近21%，市值蒸发139亿美元；Moderna大跌超16%，市值蒸发190亿美元。
刚刚宣布Molnupiravir获批的默沙东跌近10%，市值蒸发226亿美元。可见，能有效制约利益集团的，是另外一家利益集团。
同时，美国的航空、旅游等股票也应声而涨。似乎让很多人觉得变天了。
但是，疫苗的价值仍远超治疗性药物。就大流行疾病而言，预防永远比治疗更有意义，更重要。
其实根据人类几千年的历史看，无论有没有疫苗、药物，每次疫情大流行最终都会消退，区别只是人类社会付出的代价有多大。
公共卫生手段、研发疫苗、研制药物，都是为了保护和挽救更多的生命。
从应对新冠病毒攻击的角度看，疫苗和特效药二者的联合，可以形成抵御新冠的牢固防线。
但现阶段，人群基本的免疫防线还没有建立，特效药的生产还需要时间，还需要在真实世界应用中证明有效。
目前对抗新冠病毒，首要任务还是靠接种疫苗加强针 。
现在国内多个省份被疫情波及，新冠病毒D毒株的传播威力仍非常强大，也非常值得深入研究。
一边仰望星空，一边脚踏实地。依靠科学的各种组合拳，才能最终彻底控制疫情
发表于 2021-11-8 08:54
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